Tivozanib(VEGFR抑製劑)是口服VEGF受體酪氨酸激酶抑製劑。它已經完成了第一階段的調查，用於治療一線（治療初治）腎細胞癌患者。Tivozanib於2017年8月獲得歐洲藥品管理局（EMA）的批準上市，又與近日被美國FDA批準。Tivozanib以鹽酸鹽一水合物的形式使用，其為白色至淺棕色粉末。它幾乎不溶於水，在酸、乙醇和甲醇水溶液中溶解度低。它不吸濕，不具有光學活性。Tivozanib是甲喹啉脲衍生物，它能通過對被選擇性地抑製血管內皮生長因子來抑製血管生成。
它由AVEO Pharmaceuticals開發。它被設計用於抑製所有三種VEGF受體。口服tivozanib後，2至24小時後達到最高血清水平。總AUC與食物攝入無關。當在血液中時，超過99％的物質與血漿蛋白結合，主要是白蛋白。盡管酶CYP3A4和CYP1A1以及幾種UGT能夠代謝藥物，但超過90％以不變的形式循環。代謝物是去甲基化，羥基化和N-氧化產物和葡糖苷酸。
生物半衰期為4.5至5.1天;79％通過糞便排泄，大部分未改變，12％通過尿液排出，完全沒有變化。使用利福平（CYP3A4酶的強誘導劑）施用單劑量的tivozanib，將tivozanib的生物半衰期和總暴露量（AUC）減少一半，但對血液中的最高濃度沒有相關影響。與強效CYP3A4抑製劑酮康唑組合，沒有相關的作用。這些發現的臨床意義尚不清楚。最常見的副作用是高血壓（高血壓，48％的患者），發聲障礙（聲音嘶啞，27％），疲勞和腹瀉（均為26％）。一個高血壓危象的發生率為1％。
Tivozanib (VEGFR抑製劑)可用於研究Tivozanib抑製ABCB1和ABCG2介導的腫瘤細胞多藥耐藥。
ABC(ATP-binding cassette)跨膜轉運蛋白超家族在腫瘤的耐藥過程中起著很大的作用,影響著腫瘤細胞對不同藥物的吸收、分布、代謝和排出。這些ABC跨膜轉運蛋白超家族在腫瘤細胞常常高表達,與抗癌藥物相結合,利用ATP水解釋放能量促使藥物被泵到胞外,從而導致腫瘤細胞產生耐藥性。由於ABC跨膜轉運蛋白超家族的這一特點,學者們開始致力於尋找能夠有效抑製ABC跨膜轉運蛋白家族的抑製劑。
近年來,一些酪氨酸激酶抑製劑如表皮生長因子受體抑製劑等被發現能夠逆轉ABC跨膜轉運蛋白介導的多藥耐藥。Tivozanib(AV-951,KRN-951)是一種新型的酪氨酸激酶抑製劑,能夠抑製血管內皮生長因子1、2、3。由於很多酪氨酸激酶抑製劑同時為ABCB1和ABCG2的逆轉劑,本研究主要探索tivozanib與ABC跨膜轉運蛋白之間的作用關係及其相關機製。
研究結果：
1.Tivozanib在濃度小於6μM時對於實驗中所涉及的細胞株無明顯細胞毒性。
2.Tivozanib在2.5μM和5μM的濃度時能夠逆轉ABCB1和ABCG2介導的多藥耐藥。MTT結果顯示tivozanib在特定濃度能夠顯著降低耐藥細胞株對於ABCB1轉運底物紫杉醇、秋水仙堿和長春新堿的耐藥性,以及ABCG2過表達細胞株對於ABCG2轉運底物底物米托蒽醌、SN-38和多柔比星的耐藥性。
3.Western blotting表明tivozanib抑製ABCB1、ABCG2的功能不是通過下調其蛋白表達來實現的。
4.Efflux assay和accumulation assay的結果證實tivozanib是通過抑製ABCB1和ABCG2轉運蛋白的活性,進而增加細胞內化療藥物的積累來發揮逆轉多藥耐藥的功能。
5.[125I]IAAP-photoaffinity labeling提示tivozanib能夠與IAAP競爭與跨膜轉運蛋白ABCB1、ABCG2的結合區域,說明tivozanib是通過直接結合於ABCB1、ABCG2轉運蛋白的底物結合位點來發揮作用的。
6.ATPase試驗表明tivozanib能夠通過調節ABCB1和ABCG2結構域中ATP水解酶的活性,來抑製ABCB1和ABCG2介導的多藥耐藥。
結論：
1.Tivozanib在特定濃度能夠逆轉ABCB1、ABCG2跨膜轉運蛋白介導的多藥耐藥。
2.Tivozanib逆轉多藥耐藥的機製可能是通過直接與ABCB1、ABCG2蛋白的結構域相結合,調節ATP水解酶活性來實現的。
[1] Tivozanib is currently being evalsuated in the pivotal Phase 3 TIVO-3 trial,a randomized,controlled,multi-center,open-label study to compare tivozanib to sorafenib in subjects with refractory advanced RCC.FDA approval is expected in 2018.A Study of Tivozanib(AV-951),an Oral VEGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor,in the Treatment of Renal Cell Carcinoma,clinicaltrials.gov
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